O Blog da Incontinência Pigmentar

Incontinência Pigmentar

       " Um modo de ver o mundo alterado por um gene"

               Existem no mundo uma grande variedade de doenças genéticas, sejam elas ligadas a um gene ou cromossomo, e uma ainda maior falta de conhecimento em relação ao assunto, seja por parte dos profissionais de saúde, seja pela população em geral.

               A Síndrome da Incontinência pigmentar, ou Síndrome de Bloch – Sulzberger, é uma genodermatose * rara que afeta primordialmente crianças do sexo feminino e letal em crianças do sexo masculino.

              Não pretendemos, entretanto, discutir apenas sobre a genética da doença, mas sim sobre saúde, sobre como é importante termos acesso a um suporte, um aconselhamento, quando tivermos contato com tais doenças, principalmente quando patologias raras que são negligenciadas de certa forma pelas equipes de saúde, pelo despreparo em reconhecer padrões de anormalidade genética, e como isso causa inseguranças, desconfortos e agravamentos no quadro clinico do cliente.

*Genodermatose: Qualquer afecção cutânea devida a uma anomalia transmitida geneticamente de modo autossômico dominante ou recessivo, ou ligada ao cromossomo X. A expressão clínica das genodermatoses pode ser puramente cutânea ou traduzir também anomalias que afetam outros órgãos: olho, sistema nervoso, aparelho locomotor, tubo digestivo.

Descrição               IP é uma desordem dominante ligada ao cromossomo X  e é geralmente fatal durante o pré-natal do sexo masculino. Nas mulheres afetadas provoca diversas anormalidades ​​da pele, cabelos, unhas, dentes, olhos e sistema nervoso central. Os sinais da pele proeminentes ocorrem em quatro etapas cutâneas clássicas: perinatais, vesículas inflamatórias, patches verrucosas, um padrão distinto de hiperpigmentação e cicatrizes dérmicas.              Células que expressam o cromossomo X mutado são eliminadas seletivamente em torno do momento do nascimento, por isso as mulheres com exposição IP tem a inativação do cromossomo X defeituoso.                A incontinência pigmentar é causada por mutações no gene NEMO e é aqui referida como IP2, ou "clássico" incontinência pigmentar. Mais esporádico tipo de incontinência pigmentar, o IP1 mapeado como  Xp11, também é classificado como hipomelanose de Ito.  Características Clínicas                A incontinência pigmentar é uma perturbação da pigmentação da pele, por vezes associada a uma variedade de malformações dos olho, dentes, esqueleto, coração, etc. A perturbação pigmentar, é evidente no, ou logo após ao nascimento e podem ser precedidas por uma fase sugerindo inflamação na pele. Na doença totalmente desenvolvida, a pele mostra turbilhão, padrões de pigmentação de melanina, especialmente no tronco, sugerindo o aspecto de "bolo de mármore.                    Histologicamente, os depósitos de pigmento de melanina são vistos no cório: a designação foi baseado na ideia de que a camada basal da epiderme é "incontinente" a melanina. Garrod (1906) descreveu o primeiro caso, uma criança com típicas leucomelanodermias juntamente com deficiência mental e tetraplegia.                   A primeira fase da doença é caracterizada por eritema, vesículas e pústulas; a segunda fase apresenta pápulas, lesões verrucosas, e hiperceratose, a terceira fase ocorre geralmente uma hiperpigmentação da pele e num ultimo estágio ocorre atrofia, palidez, e cicatrizes. Distrofia das unhas é frequente, mas geralmente   leve. Aplasia de mama unilateral é uma característica bem reconhecida, mas incomum.                     Parrish (1996)  observou que em mulheres afetadas os achados mais proeminentes ocorrer na pele, o olho, e o sistema nervoso central. Nas mulheres afetadas a desordem pode ser diagnosticada logo após o nascimento com a presença de uma eritematosa progressiva e erupção vesicular, o qual torna-se sequencialmente verrucoso, pigmentados, então atróficos e pode deixar os adolescentes e os adultos, com áreas de hipopigmentação linear e reticular. A alopecia cicatricial, hipodontia ou anodontia pode ocorrer e cicatrização da retina podem estar presentes.                  Parrish  reportaram que 98% do sexo feminino afetados mostraram padrões completamente enviesados ​​de inativação X em leucócitos do sangue periférico. Subclones de fibroblastos a partir de uma biópsia ao limite de uma lesão da pele de um paciente nascido IP2 revelou que as células com o cromossomo X doentes ainda estavam presentes.                Roberts (1998) descreveu uma mulher com o IP que tinha duas sucessivas gestações atermo: a primeira, infantil masculino, estava vivo e bem em 2 anos, o segundo homem tinha nascido vivo com sofimento pós-natal precoce e morreu depois de 1 dia. A mãe de 33 anos de idade, tinha sido diagnosticada com IP na idade de 18 meses. Na infância, ela desenvolveu eritema generalizado e bolhas, que foram inicialmente pensados ​​para representar uma reação alérgica à vacina da varíola. Mais tarde, ela desenvolveu hiperpigmentação nas áreas afetadas, e quando ela desenvolveu uma febre, exibiu uma erupção papular ao longo da pele pigmentada, semelhante ao descrito por Pfau e Landthaler (1995) . O biopsia mostrou pigmentação de mármore residual, dentes cônicos e cabelo fino. Sua mãe também tinha alopecia, hipodontia, e anomalias oculares, e tinha perdido dois bebês do sexo masculino em todo o momento do nascimento. Análise de marcadores microssatélites polimórficos, estreitamente relacionadas com o gene  do cromossomo X q28 em IP, indicou que cada filho do proposita herdou um cromossomo X diferente de sua mãe. A julgar pelos resultados no filho que morreu, Roberts propos que o fenótipo de IP neonatal pode ser caracterizada por distúrbios letais nos sistemas hematopoiéticos e imunológicos.                     Bodak(2003) relatarou 5 casos de crianças que sofreram episódios de reativação tardia de IP. Em todos os casos, as recorrências ocorreram nas faixas anteriormente hiperpigmentadas vários meses ou anos após a resolução das erupções iniciais. Na maioria dos casos, as recidivas foram precedidas de um episódio infeccioso. Bodak  propôs que a reativação das lesões cutâneas IP é devido à persistência dos queratinócitos mutantes NEMO em sitios  de lesões anteriores. A hipótese foi de que as citocinas, tais como TNFA, induzem os demais queratinócitos mutantes para sofrer apoptose, resultando em lesões bolhosas e verrucoso característicos da primeira fase de lesões inflamatórias IP.   Sintomatologia: Dermatológicas: 1) vesículas e bolhas inflamatórias lineares que surgem ao nascimento ou durante os primeiros dois meses e podem durar semanas a meses; 2) Placas hiperqueratóticas verrucosas lineares que podem durar meses 3) Pigmentação de coloração castanha ou cinza-azulada, distribuídas em linhas de Blashko ou em “figura chinesa”, que aparece na infância e desaparece gradativamente até o indivíduo alcançar a idade adulta; 4) Máculas lineares hipopigmentadas, sem a presença de apêndices cutâneos nos membros e tronco, que surgem na idade adulta Odontológicos: Os dentes de leite podem demorar a crescer. Tanto os dentes de leite quanto os permanentes podem ser afetados. Alguns dentes podem faltar por completo ou, quando crescem, podem ter uma forma incomum, normalmente cilíndrica ou cônica. Os atributos dos dentes e o esmalte que os cobre são normais. Cabelos e Unhas: A IP também gera anormalidades secundárias nos cabelos, geralmente perda ou falta de cabelo (alopecia) e as unhas dos pés e das mãos podem ser comprometidas. Alopecia (Perda ou falta de cabelo) Má formação das unhas Olhos e Mamas: Anormalidades raras nos olhos incluem pequenez anormal de um ou de ambos os glóbulos oculares (microftalmia), catarata e degeneração do nervo óptico (atrofia óptica). Pode haver deficiência visual permanente ou até cegueira total.         As anomalias no desenvolvimento das mamas podem variar desde a ausência de uma mama, mamilos a mais, pouco desenvolvimento ou desenvolvimento assimétrico do tamanho das mamas após a puberdade a anomalias na pigmentação dos mamilos. Sistema Nervoso:  Apesar da maioria dos indivíduos serem neurologicamente normais, as anormalidades do sistema nervoso podem incluir convulsões ("epilepsia") durante a primeira infância, que indicam que o sistema nervoso não foi poupado. Paralisia, retardamento do desenvolvimento físico e mental e o pequeno tamanho da cabeça na primeira infância são indicadores que o sistema nervoso foi acometido. Tratamento                       Não há tratamento especifico para doença, apenas controla-se os sintomas para melhorar a qualidade de vida do paciente. Genética Molecular                  Geneticistas demonstraram que as mutações no NEMO causar incontinência pigmentar tipo II. A mutação mais frequente em IP2 é um rearranjo genético resultante na deleção de parte do gene NEMO . Foi afirmado que este rearranjo, que ocorre durante a meiose paterna, causa 80% de novas mutações. A origem da mutação foi estabelecido para 12 pacientes com o rearranjo. Dez das mutações ocorridas durante a gametogénese masculina, implicando intercâmbio intracromossómica. Em 9 de 47 pacientes IP encontrados para não ter o rearranjo, seis foram selecionados para mudanças intragênicos e 4 foram encontrados para ter mutações. Estes segregada com a doença em famílias ou surgiu de novo com a doença, indicando que os defeitos no NEMO sozinho é suficiente para causar a doença. NEMO é essencial para a NF-kappa-B. Fibroblastos embrionários de pacientes IP demonstroram falta de NF-kappa-B ativado. Uma vez ativado o NF-kappa-B normalmente protege contra TNF-alfa induzida por apoptose, as células de IP são altamente sensíveis. Nomenclatura                      Sybert (1994) sugeriu que a nomenclatura IP1/IP2 é "prematura e enganosa" . Ela sustentou que o que tem sido chamado de IP2 é o distúrbio clássico descrito por Bloch (1926) e Sulzberger (1927) , ou seja, o macho-letal, ligada ao X desordem dominante devido a um gene localizado na região Xq28. Por outro lado, 'IP1' não é incontinência pigmentar em todos os casos. Ela categorizou 40 casos de X / translocações autossomicas com um fenótipo designado como "incontinência pigmentar" e defende que nenhum deles preenchiam os critérios de diagnóstico. Ela sugeriu 'translocação X-autossomo associado com anomalia pigmentar. " Um exemplo histórico de um erro de nomenclatura semelhante foi o uso do termo "incontinência pigmentar achromians 'alternadamente com o termo" hipomelanose de Ito.                    Ela sugeriu uma associação indevida de hipomelanose de Ito com a clássico incontinência pigmentar. Hipomelanose de Ito é um fenótipo bem reconhecido para ser associado com mosaicismo cromossômico em muitos casos. Nenhum dos pacientes tem dentes em forma de pino ou típicos da retina mudanças vasculares da incontinência pigmentar. Happle (1998) concluiu que não há evidências convincentes de que o 'tipo esporádico de incontinência pigmentar "(IP1) não existe. Ele afirmou que a delimitação do IP1 representou um equívoco histórico. Um locus proposto para esta doença foi Xp11. Porque todos os casos da chamada incontinência pigmentar mostravam uma associação com esse locus eram esporádicos, o nome foi dado ao fenótipo para distingui-lo de incontinência pigmentar familiar.                    Happle (1987) sugeriu que os pesquisadores relataram uma associação entre incontinência pigmentar e Xp11 tinha, de fato, não mapeados incontinência pigmentar, mas sim hipomelanose de Ito. Inflamação ou formação de bolhas na pele estavam ausente, o que seria incomum na incontinência pigmentar. Em seguida, tornou-se claro que hipomelanose de Ito não pode ser uma entidade distinta, mas uma doença de pele que é apenas um sintoma de muitos estados diferentes de mosaicismo. Além de várias regiões autossômicos, Xp11 é bastante frequentemente envolvidos em fenótipos que deveriam ser classificados como hipomelanose de Ito. Em casos de mosaicismo pigmentar envolvendo Xp11, as lesões da pele nunca são precedidas por uma fase inflamatória, como observado na incontinência pigmentar. Nos casos de hipomelanose de Ito onde nenhum mosaicismo pode ser demonstrada por análise citogenética, é possível que um ou outro mosaicismo está presente a nível molecular ou a uma aberração citogenética menor passou despercebida.  Testes genéticos associados à doença             Estão disponíveis testes genéticos que conseguem prever a mutação do gene NEMO. Eles podem ser úteis na identificação precoce de um indivíduo afetado, ou mesmo na seleção de embriões sem a patologia para serem implantados em uma fertilização in vitro. Existem 3 tipos de testes nesse caso : 5 •         Diagnóstico pré-implantacional: PGD apenas pode ser realizado em embriões obtidos por fertilização in vitro (em um laboratório). Isto significa que este teste sempre é conduzido simultaneamente a um ciclo de fertilização in vitro. 5 •         Biópsia de vilo coriônico           A biópsia de vilo coriônico (BVC) é um procedimento relativamente novo utilizado para diagnosticar determinados defeitos de nascimento durante o primeiro trimestre da gravidez. O teste tem sido conduzido regularmente desde 1982 e muitos milhares já foram feitos ao redor do mundo. A BVC é um teste pré-natal que envolve a retirada de uma amostra minúscula da parte exterior da bolsa onde o feto se desenvolve. Este tecido contém o mesmo material genético que o feto. 5 •         Amostra de sangue Após o nascimento é coletada uma amostra de sangue do bebê para confirmação de diagnóstico. •         Análise histológica É retirada uma pequena camada da pele do RN para analisar se a melanina esta fora da camada basal. 4 Questões éticas e importância do aconselhamento genético                                 É indispensável que o profissional de saúde tenha capacidade de prestar um adequado aconselhamento genético em uma família afetada por uma desordem genética. A educação e orientação oferecidas por profissionais são importantes para ajudar pessoas a tomarem decisões fundamentadas em conhecimento genético. O aconselhamento genético destina-se a ajudar uma pessoa a entender o significado de informações específicas sobre seus genes e as desordens que estes causam.                     Quais os riscos? Qual a expectativa de vida? Existem pesquisas sobre IP? são todas questões muito trazidas pelos clientes e seus familiares, embora não tenhamos sempre respostas, devemos trabalhar com estas questões, e tentar responder honestamente, com simpatia e empatia, através de um embasamento teórico e humano, vinculando sempre que a ideia de que a doença não define um ser humano, sua vida, e embora influencie em seu comportamento, não deve desistir, ele é mais que uma síndrome.                Devemos humanizar a doença, a genética, não podemos perder o foco que são vidas, e muitas vezes nossas condutas são diferente a estas idéias, e causamos mais malefícios do que benefícios, pois temos uma posturas de negação, transferimos medos e incertezas ao doente  e sua família                     É de extrema importância deixar claro que as questões éticas são parte fundamental para um bom aconselhamento genético, pois é necessário respeitar a individualidade e a privacidade de cada paciente e sua família, levando em conta que os mesmos são seres humanos e não apenas uma doença rara.                   A ética do profissional é muito mais que dar suporte, mas também o modo como enxerga a família e o paciente, o respeito, o modo como o profissional reage, suas expressões faciais e corporais, o conjunto de ação define a ética profissional.                      Fundação Internacional de Incontinência Pigmentar (IPIF) e outras instituições de apoio                      A IPIF é uma fundação internacional para interessados em saber mais sobre a doença, explicando sobre exames, aspectos genéticos da doença, material para gravidas com IP, e também contatos via telefone e e-mail para contato, seja para duvidas, ou sugestões, o site tem opção de idioma em português e é de fácil entendimento, o mais complicado para família seria de fato entender sobre a genética da doença.                      As APAE's também oferecem apoio para portadores de síndromes e doenças raras, podendo oferecer apoio médico, e aconselhamentos sobre cuidados,genéticos e etc. Links: http://www.apaebrasil.org.br/           http://www.ipif.org/portuguese/index.html Referenciais Teóricos: http://www.sochipe.cl/subidos/catalogo5/congreso-2004.pdf (Pag 165) http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0365-05962010000300013&lang=pt http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0717-75262010000400008&lang=pt http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-72802010000600009&lang=pt http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-72802010000600009 http://www.ipif.org/portuguese/nemo_gene.html http://www.jaad.org/article/S0190-9622(05)04612-8/fulltext http://www.scielo.cl/pdf/rchog/v75n4/art08.pdf